成大、中正聯手解開胰臟癌細胞惡化及免疫特權的機制 研究成果登上國際頂尖期刊-國立成功大學永續發展SDGs

成大、中正聯手解開胰臟癌細胞惡化及免疫特權的機制 研究成果登上國際頂尖期刊

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成大、中正聯手解開胰臟癌細胞惡化及免疫特權的機制 研究成果登上國際頂尖期刊

Synergy Correlation

 
文/成大醫學院提供 圖/成大新聞中心
 
胰臟癌號稱「癌王」,是一種極具侵略性的惡性腫瘤,由於缺乏早期診斷的生物標記,往往在被診斷出時已處於晚期,無法進行手術切除,並且對化療藥物反應不佳,患者的存活率低於 10%。因此,找出胰臟癌惡性轉化的機制,就顯得格外重要。
 
國立成功大學與國立中正大學的胰臟癌研究團隊經過多年努力,透過基礎與臨床的合作,結合最新的生醫 AI 大數據分析技術與臨床實證醫學,成功解開了胰臟細胞如何發展成為惡性癌細胞的關鍵。此項研究成果刊登在今(2025)年 1 月份的國際頂尖期刊《分子腫瘤》(Molecular Cancer)上。Intercellular TIMP-1-CD63 signaling directs the evolution of immune escape and metastasis in KRAS-mutated pancreatic cancer cells

KRAS 致癌基因突變是胰臟癌的一個重要特徵,大約 90% 的胰臟癌檢體中都會發現有 KRAS 基因的突變。過往的觀念認為 KRAS 基因突變會持續活化細胞內的訊息傳遞路徑,使細胞不斷生長和分裂,而形成癌症。然而,這樣的推論,無法解釋為何胰臟癌好發於較年長的人(發病年齡的中位數是 65 歲)以及為何 KRAS 基因突變的良性腫瘤需要大約 16 年的時間才轉化為惡性癌細胞。
 
為了解開這個謎,由中正大學蔡少正校長以及成大醫學院沈延盛院長所領導的研究團隊,花了 6 年多的時間,仔細檢驗基因轉殖小鼠的胰臟檢體以及利用單細胞核酸定序分析早期與晚期人類胰臟癌的檢體,找到一個未曾被發現的盲點。那就是 KRAS 基因突變的細胞,雖然會增生,但是卻伴隨著老化及細胞凋亡的現象,顯示單單是 KRAS 基因突變,並不足以造成胰臟癌的發生。我們體內有一個保護的機制,讓這些異常的細胞,走向死亡。

但是,胰臟癌發生的原因又是如何呢?又為什麼有 >90% 的胰臟癌細胞都存在著 KRAS 基因的突變呢?經過不斷的抽絲剝繭之後,研究團隊發現另外一個基因的缺失,是讓 KRAS 基因突變的細胞可以活下來並繼續生長的原因。這個基因就是雙特異性去磷酸酶-2 (Dual specificity phosphatase-2, DUSP2)。研究團隊的成員之一,成大基礎醫學研究所的王竹安助理教授從單細胞定序分析的資訊中發現有一小群 KRAS 突變的細胞,隨著胰臟癌的進程而增加。進一步分析發現這一群細胞缺少雙特異性去磷酸酶-2的表現。為了驗證這個發現,研究團隊花了 3 年的時間,產製了胰臟細胞限定的雙特異性去磷酸酶-2剔除、KRAS 突變的雙基因轉殖小鼠。結果證實這樣的小鼠會自發性的產生胰臟癌,而且有嚴重的癌細胞轉移現象,和人類胰臟癌非常類似。
 
接下來的問題是什麼原因讓雙特異性去磷酸酶-2的表現被抑制?團隊成員包括成大醫院的侯雅琴博士透過細胞交談分析(Cell-chat analysis)的技術,找到腫瘤微環境中的一群特殊的巨噬細胞具有關鍵角色。當巨噬細胞與胰臟癌細胞相互作用時,會抑制雙特異性去磷酸酶-2的表現,進而使細胞外訊息調節蛋白激酶持續活化,促使腫瘤細胞增生、轉移與免疫逃脫的機制啟動。透過成大醫院建立的胰臟癌核糖核酸定序資料數據庫,發現了一個新穎的 TIMP1-CD63 之訊息傳遞是巨噬細胞與癌細胞之間互相調控之重要機制。透過這個對話機制,癌細胞獲得了免疫特權,不但逃脫了被免疫系統消滅的命運,也使得最先進的細胞免疫治療失效,這也是胰臟癌難以根治的原因之一。

這個研究更重要的貢獻是暗示胰臟炎等慢性發炎是胰臟癌發展的重要因素。KRAS 基因變異是無可避免的自發性反應,但雙特異性去磷酸酶-2可視為一個腫瘤抑制基因,可以保護胰臟細胞不會變成癌細胞。但是,如果發炎不被抑制,則巨噬細胞將會被召集到胰臟的微環境中,將會引發惡性循環,最終導致胰臟癌的惡性轉變。成大醫學院沈延盛院長,也是國內首屈一指的胰臟癌專家認為,了解胰臟癌腫瘤微環境內各種細胞間的相互影響,對於未來開發阻斷策略、提高早期診斷率及改善患者預後具有重要意義。
 
這個研究主要是由國家科學及技術委員會以及國家衛生研究院的計劃補助。研究團隊也感謝成大醫學院與醫院核心設施的支持,以及徐燕教育基金會的贊助。
 
 
維護單位: 新聞中心
更新日期: 2025-02-05
 

成大、中正聯手 解開胰臟癌細胞惡化及免疫特權的機制 研究成果登上國際頂尖期刊《分子腫瘤》(Molecular Cancer)上。(論文連結截圖)

中正大學蔡少正校長是生物醫學科學系講座教授 

成大醫學院沈延盛院長,是國內首屈一指的胰臟癌專家

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